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    1. 癌症病毒的复制过程

      发表时间:2019-08-21 来源: azeup.com
      癌症病毒的复制过程视频演示,了解癌症病毒在体内如何作恶的。

      癌症病毒复制过程的视频演示

      HIV以核衣壳形式进入细胞后,多种细胞内事件发生导致前病毒整合到细胞染色体上。在早期步骤中,HIV RNA在与亲环素结合的衣壳蛋白之4的帮助下脱离病毒衣壳。亲环蛋白A (C这A)是一种肽基脯氨酰异构酶,以结合衣壳蛋白(CA)并有助于HIV复制。

      因其在病毒组装过程中与G蛋白存在直接相互作用,所以它会存在于七HIV病毒颗粒中。亲环素A在病毒增殖中的促进作用依赖于其在靶细胞中是否存在,这一过程对环孢霉素的抑制作用敏感。

      同样,在与核心蛋白(主要是MA)的相互作用下,病毒RNA利用自身拥有的RNA和DNA依赖的DNA聚合酶和RN苯胺H活性进行逆转录,最终形成病毒基因组的双链DNA拷贝(以DNA)。为有效进行逆转录,核壳蛋白似乎作为分子伴侣发生作用。它提高了逆转录过程中长链cDNA转录物的比例,并进而在逆转录后、病毒出芽前,对基因组RNA的高效包装中发生作用。p7蛋白包含两个逆转录病毒锌指结构,对其发挥功能是必需的。

      逆转录产生的cDNA是整合前复合物(PIC)的一部分,PIC也包含病毒基质蛋白(MA)、Vpr和整合酶蛋白(IN) 。在PIC中MA可能不是必需的。此外,PTC中的Vpr可能有助于病毒人核,但它也不是必需的。IN蛋白含有一段短的核定位信号序列,对PIC入核必需但并不参与复合物的酶活性。PIC以核孔复合物的形式被转运进入细胞核,然后在整合酶及宿主细胞因子的参与下,线性病毒DNA整合到细胞染色体。最近的研究表明,内核膜蛋白emerln可能是HIV复制必需的。如果缺乏emerln,病毒cDNA和染色质问的相互作用以及随后的整合可能都不会发生。

      HIV前病毒的整合主要发生在宿主基因组的转录活性区,尤其是被HIV感染所激活的区域。整合过程可能涉及病毒整合酶与人晶状体上皮来源的生长因子/转录辅激活物p75蛋白(LEDGE/p75)形成的特异性核复合物。LEDGE/p7 5是一种染色质结合细胞蛋白,能;は赴糜谘沽τ盏嫉南赴蛲,并且是整合酶主要的染色质拴缚因子。LEDGE/p75介导HIV整合到转录位点,尤其是含有较少GC富集区的序列。但是,整合酶通过L曰)GE/p75拴缚到染色质是否能决定整合发生的位点仍有待研究。

      PIC的亲核转运依赖于MA和Vpr与包含亲环素的细胞核质蛋白复合物的相互作用。如前所述,在病毒颗粒内与Gag结合的细胞蛋白CypA参与H-IV复制周期的早期过程。然而,由于在包括HIV-2、SIV及HIV-r 0组病毒等其他逆转录病毒的复制过程中,Gag蛋白并不与CypA结合,该功能似乎是非必需的。此外,通过利用绿色荧光蛋白标记病毒颗粒的方法,一些研究者发现HIV在进入细胞后与细胞骨架成分相互作用,可能移动到微管网络,并在衣壳蛋白失去前进行逆转录过程。PIC形成后运输到核膜并进入核孔。总体上,细胞活化通过许可PIC容易进入细胞核的方式增强了HIV感染。

      病毒完成整合后,感染细胞中最早出现的是主要调节基因编码的双剪接mRNA转录本,特别是Tat、Rev和Nef。尚不清楚最早产生了哪种病毒蛋白质,但Nef的mRNA占大多数(80%)。

      在前病毒不整合到细胞染色体的条件下是否可以产生具有感染性的HIV目前尚不确定。在一些研究中发现,HIV整合对有效产生子代病毒是必需的。在关于SIV int/nef突变体的研究中,尽管存在一些病毒抗原的表达,但是SIV复制却大大降低。目前,整合过程被认为是产生子代病毒所必需的,但是在未整合情况下,HIV蛋白(如Nef或Gag)的表达仍然可以发生。

      调节性细胞蛋白在静息细胞(resting cells)感染的开始阶段是必需的,因此这些蛋白的早期转录很重要,这可以解释急性感染者中的细胞毒T淋巴细胞主要识别Nef和Tat表位的现象。据推测,病毒蛋白产生的情况能够决定HIV感染是产毒性的还是潜伏性的。Tat蛋白的高水平表达会激活大量病毒产生。Nef蛋白则具有多种作用,通;嵩銮坎《靖粗,这取决于感染细胞的种类以及参与的Nef等位基因。

      Rev蛋白在HIV调节蛋白和结构蛋白的表达中起到平衡作用。Rev促进了大量编码结构基因产物和酶的未剪接mRNA向细胞质转运,其功能依赖于某些细胞因子。对Mason-Pfizer猴病毒的早期研究中发现了可替代Rev的一个病毒基因,通过与细胞因子相互作用参与mRNA的转运。在病毒复制周期的晚期阶段,Rev可通过下调自身的形成引起子代病毒形成减少甚至发生潜伏感染。在对HIV复制非完全许可的细胞中,调节蛋白相对表达主有一定差别,可导致流产性感染、低剂量持续感染或潜伏感染。

      病毒组装发生在细胞膜上,病毒RNA被包裹进核衣壳内,然后通过细胞膜出芽获得病毒膜蛋白。gp120和gp41蛋白结合进入病毒颗粒包膜的过程包括gp41蛋白胞质尾区与Gag (Pr55)蛋白的相互作用。HIV的出芽过程有两种主要模型。一种是细胞膜上富含鞘脂类和胆固醇的脂质“筏”模型。Gag和Gag/Pol前体定位到筏区域,HIV优先从这些区域出芽。病毒颗粒与筏的接触需要充足的胆固醇,这对HJV组装和释放很重要。Nef可能在增加胆固醇的合成及其结合到病毒颗粒中有作用。

      另一种模型称为特洛伊外吐小体假说,常见于巨噬细胞,参与多泡体到出芽处HIV的组装。这些泡体到达细胞表面与细胞膜融合,以外吐小体的形式释放病毒。

      在病毒出芽中,细胞膜破裂并形成不连续的病毒外膜和细胞膜。病毒招募细胞内蛋白参与这一过程,p6蛋白作为Gag蛋白中的停泊位点驱动HIV-1的组装。因为Gag蛋白在晚期阶段极其重要,所以它被认为是L结构域的一部分(如上内容)。参与破坏细胞膜以利于释放病毒的一个蛋白是人肿瘤易感基因101的产物(Tsgl01),它与泛素连接酶(E2)有关并结合p6,通过运输Gag至细胞膜促进HIV出芽并帮助病毒颗粒的成熟和释放。Tsgl01还可能阻止Gag蛋白的多泛素化和降解。

      出芽时成熟的衣壳类似一个fullerene锥体。在病毒蛋白酶作用下,病毒颗粒蛋白最终在出芽颗粒内成熟。与Vpu一样,衣壳p2蛋白参与病毒颗粒组装的最后步骤。如上所述,亲环素通过与衣壳蛋白的相互作用在许多HIV-r分离株的病毒组装过程中也有重要作用。

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